Foto: Shutterstock

Fysisk institutt ved Universitetet i Oslo og Syklotronsenteret ønsker å produsere radioaktive isotoper til bruk i diagnostikk og behandling av kreft på en helt ny måte.

«Det er et betydelig underskudd i verden på radiogallium og andre radioaktive elementer, så spørsmålet er ikke hvor stort markedet er, men hvor mye vi kan produsere». Det sier kjernekjemiker Bent Wilhelm Schoultz ved Universitetet i Oslo.

Kjernekjemikeren har hatt en travel uke med farting mellom Fysisk institutt på Blindern og Uppsala i Sverige. Her ligger en syklotron han låner av GE Healthcare for å teste ut den nye produksjonsmetoden av radiogallium.

Om du synes det ble mye fremmedord på én gang her nå, fortvil ikke. Vi skal ta det ned. Se også faktaboksen nederst i saken.

Når det er mistanke om at en person har kreft, så kan vedkommende få sprøytet inn et radioaktivt legemiddel i kroppen litt før skanning med en PET-skanner. Det radioaktive legemiddelet består som regel av sukker og en radioaktiv isotop av fluor, fluor-18. Siden kreftcellene er veldig glad i sukker, så vil det radioaktive legemidlet samles der det er kreft i kroppen, og kreften kan så sees ved et PET-skann.

Hvert år gjøres det flere enn 50 millioner medisinske billedtakinger av kroppen ved hjelp av radioisotoper som fluor og noen andre. Og behovet er økende, men tilgangen på radioisotopene er en propp i systemet.

«Syklotronsenteret er både en ideell og kommersiell organisasjon. Vårt mandat er å sørge for at vi har god tilgang til radiofarmaka i Norge. I tillegg til å tjene penger. Et meget godt samarbeid med Universitetet i Oslo bidrar til at vi får dette til», sier Thor Audun Saga, leder av Syklotronsenteret.

Syklotronsenteret finansierer en professor II stilling på Fysisk institutt, som Syklotronsenterets forskningsdirektør Gjermund Henriksen har. Henriksen og Schoultz er en dynamisk duo som har fulgt hverandre lenge og samarbeider tett.

Og om du husker Algeta, som utviklet det radioaktive kreftlegemiddelet Xofigo fra forskning til kommersielt produkt, og ble kjøpt opp av Bayer i 2013 for 17,6 milliarder kroner? Schoultz og Henriksen var de første ansatte her.

Må til Sverige for egnet syklotron

Det er krevende å produsere radioaktive isotoper, og ikke minst radioaktivt fluor til bruk i PET-skann. Det kreves en syklotron, en partikkelakselerator, for å produsere radioaktive isotoper, og en rekke mennesker som skal godkjenne produksjonen av én batch med legemiddelet. Det er derfor forskerne ved Universitetet og Syklotronsenteret ser om det er mulig også å bruke andre isotoper.

«Rent kjemisk, teknisk og administrativt er det krevende å produsere radioaktive legemidler med fluor-18 til bruk i PET i mennesker. Ved å erstatte fluor-18 med radiogallium blir dette mindre krevende, ikke minst fordi mindre komplisert kjemi i produksjonen kan gi forenklede godkjenningsprosedyrer for det ferdige legemiddelet», sier kjernekjemiker Bent Wilhelm Schoultz.

Radioisotoper kan lages basert på syklotron- eller kjernereaktorteknologi. Gallium kan lages med generatorer som er basert på syklotronteknologi. Generatorene er enkle i bruk og gir en viss, liten mengde gallium, men de blir raskt mindre effektive og må skiftes ut. De er dessuten dyre og har lang leveringstid. Henriksen og Schoultz utvikler derfor teknologi for direkte produksjon av gallium med syklotron.

Reaktorproduksjon av andre klinisk viktige radioisotoper er under økende press på grunn av at mange kjernereaktorer er under avvikling. Sammen med økende etterspørsel etter radioisotoper vil dette gjøre syklotronen til en stadig viktigere produksjonsmetode for en rekke radioisotoper.

På Fysisk Institutt ved Universitetet i Oslo, har de en syklotron på Oslo syklotronlaboratorium, se faktaboks. Dette er Norges første og faktisk største syklotron, men denne kan ikke Schoultz og Henriksen bruke til alle de eksperimentene de holder på med.

Syklotronsenteret har også en syklotron som står inne på Rikshospitalet. Men den er fullt opptatt med å produsere radioaktive farmasøytiske legemidler basert på fluor-18, som brukes til PET-skanninger på sykehus over hele Norge. De jobber skift for å produsere nok og har ikke anledning til å bruke syklotronen til forskning.

Takket være samarbeidet med GE Healthcare i Sverige i et FORNY-prosjekt finansiert av Forskningsrådet, kan Schoultz reise over grensen og nesten til Sveriges østkyst, til syklotronen i Uppsala. Her har GE produksjon for verdensmarkedet av syklotroner i ulike størrelser og med ulike «target» for å lage forskjellige radioisotoper. Vi kommer tilbake til «target», da dette er sentralt i de innovasjonene som forskningsgruppen har forsket fram.

«Teranostikk», elegant kombinert diagnostikk og behandling

Å bruke stråling til å bekjempe kreft er ikke noe nytt. Marie Curie fikk Nobelprisen i både kjemi og fysikk for oppdagelsen av det radioaktive grunnstoffet radium i 1898 sammen med sin mann Pierre Curie. Allerede på starten av 1900-tallet brukte man radium til kreftbehandling. Radiumhospitalet i Oslo sto først ferdig i 1932, men grunnleggerne Huitfeldt og Heyerdahl jobbet med å etablere sykehuset fra 1913 av. Da fikk de en liten mengde radium fra den norske forskeren Ellen Gleditsch som jobbet i laben til Marie Curie i fem år.

Nye radioaktive isotoper kan revolusjonere måten kreft diagnostiseres og behandles på, og gallium er en av nøklene her, mener Schoultz.

«Teranostikk er betegnelsen på kombinert diagnostikk og behandling. Et legemiddel av en kreftsøkende forbindelse og gallium markerer kreftcellene som blir avbildet i en PET-skann. Bytter man gallium med en annen type radioaktiv isotop, for eksempel lutetium, kan det gi en lokal, intern strålebehandling akkurat der kreften er påvist, i én og samme prosess», sier Schoultz.

Det vil si at en pasient med kreft, selv kreft med spredning i flere organer, kan bli diagnostisert og behandlet bare ved å veksle mellom to ulike radiometaller. Behandlingen er i tillegg svært målrettet og vil derfor ha færre bivirkninger.

Saga som leder Syklotonsenteret, trekker også fram de teranostiske muligheten som gallium åpner for.

«Dette er en elegant kobling av diagnostikk med behandling som kommer til å bli mer og mer brukt framover», sier Saga.

Schoultz påpeker at teranostikk ikke er noe nytt, og det er ikke noe han og kollegaene hans har funnet opp. Men det skjer lite innen området. Schoultz tror han vet hvorfor.

«Mangel på gallium er en bremsekloss her. Inntil nylig har det vært halvannet års ventetid på galliumgeneratorer som allerede etter et halvt års tid har redusert utbytte til under halvparten Det er sånn at i dag så brukes alt gallium som er tilgjengelig fordi det er svært populært i klinikken. Dette skaper et konstant underskudd av gallium i markedet. Galliumgeneratoren er veldig ettertraktet selv om den er dyr og lite effektiv», forklarer Schoultz.

Og her kommer en viktig saksopplysning om radiofarmaka eller kortlivede radioaktive farmasøytiske isotoper. De er nettopp kortlivede, det vil si de forsvinner av seg selv. For eksempel har gallium-isotopen gallium-68 en halveringstid på litt over en time.

En rekke innovasjoner og patenter

For å øke produksjonen av radioisotoper, og da særlig gallium, så har forskere ved Syklotronsenteret og Universitetet i Oslo utviklet en rekke innovasjoner. De har for tiden tre patentsøknader basert på arbeidet sitt.

For å få en syklotron til å produsere gallium må den tilpasses produksjon av nettopp denne typen isotop. Derfor har forskerne utviklet en «targetholder» og et keramisk «target»-materiale. Et «target» i denne sammenheng er en form for målskive, som bombarderes med kjernepartikler, her protoner, som skytes ut fra partikkelakseleratoren. Protonene reagerer med materialet i «target» og danner galliumisotopen. Når et targetmateriale blir bombardert med kjernepartikler med høy intensitet så kan det smelte. Targetholderen skal beskytte targetmaterialet og syklotronen når dette skjer.

«Denne innovasjonen gjør at man kan produsere store mengder radiogallium på en sentral syklotron, for så å sende det dit pasienter skal behandles. Det betyr at sykehuset ikke trenger å ha en generator eller syklotron for å lage isotopen på stedet», sier Schoultz.

Saga tror ikke veien til markedet med å bruke radiogallium i stedet for fluor-18 nødvendigvis er så lang.

«Optimalt sett kan vi være på markedet med radiogallium produsert i syklotron i løpet av tre -fire år. Dette vil selvfølgelig være avhengig av regulatoriske krav, men vi ønsker å endre produksjonen og lage mer radiogallium, som allerede brukes i klinikken i dag», sier Saga.

Han påpeker at det er vanskelig å anslå hvor stort markedet og potensialet til radiogallium er, da dagens leverandører selvfølgelig holder kortene tett til brystet.

«Både etterspørselen og prisen på gallium er høy. Det koster omtrent 600.000 for en generator som gir to doser med gallium per dag, så vi synes dette markedet er veldig interessant», sier Saga.

Gjennombruddsåret 2019

Schoultz og Henriksen ser ut til å ha vekket mye interesse nå i 2019. Så langt har de i år fått støtte fra Forny 2020 programmet i Forskningsrådet for å verifisere at de kan produsere gallium i store nok mengder i en syklotron.

Radarparet er også tatt opp i SPARK Norway sammen med fem andre forskningsgrupper. SPARK Norway er innovasjonsprogrammet til UiO:Livsvitenskap der deltagerne får støtte til å utvikle idéene videre slik at de kan komme pasienter og samfunnet til gode.

I tillegg jobber forskerne med å utvikle en plattform som gjør at de kan utvikle andre radioisotoper av interesse, blant annet technetium. Til dette har de fått innovasjonsmidler fra Universitetet i Oslo. Og, som om det ikke var nok med det, så er prosjektet i sentrum for en ny søknad for å bli Senter for Forskningsdrevet Innovasjon, såkalt SFI, med frist høsten 2019.

SFI-et har arbeidstittelen “Isotopes for Life”, og partnerne i prosjektet inkluderer Syklotronsenteret, GE Healthcare, Bayer, Institutt for Energiteknikk, Klydon, Oslo universitetssykehus, UC Berkeley i USA og Stellenbosch University i Sør-Afrika.

«Vi har nå en rekke oppgaver klare for en stor gruppe med studenter på både master og doktorgradsnivå, for å videreutvikle arbeidet vi er i gang med. Studentene vil få muligheten til å bygge bro mellom kjernefysikk og kreftbehandling, og en teoretisk og praktisk verden», sier Schoultz.

Takknemlig for Inven2

Inven2 ved Technology Strategy Manager Elin Melby jobber med kommersialiseringsstrategien til prosjektene, der både lisensiering og selskapsetablering er aktuelt. Det er både Universitetet i Oslo og Syklotronsenteret godt fornøyd med.

«Inven2 har hjulpet oss med kontakter til industri og bistand til å få støtte fra Forskningsrådet, noe vi ellers ikke ville ha oppnådd. De stiller krav til oss, noe som gjør at både strategiene våre, vår kontakt med potensielle kunder og samarbeidspartnere og de immaterielle rettighetene i prosjektet blir bedre», sier Schoultz.

Saga i Syklotronsenteret er enig med Schoultz, og påpeker at de som kommersielt selskap ikke trenger å benytte seg av tjenestene til Inven2, men gjør det likevel.

«Inven2 har masse erfaring på patentering og bidrar godt på kommersialiseringssiden. Her jobber vi med tredjeparter som er store, globale, kommersielle selskaper og det er helt uvurderlig å ha med Inven2 i det arbeidet», sier Saga.

 

Fakta:

PET-skanning

PET er en forkortelse for positron-emisjonstomografi. Bilder fra PET-skanning vil avsløre opphopning av celler i høy aktivitet, slik som kreftceller.

Før PET-undersøkelsen blir det sprøytet et radioaktivt legemiddel inn i en blodåre i armen. Etter det skal pasienten hvile en times tid mens stoffet fordeler seg. Deretter startes selve undersøkelsen, denne tar omkring 20 minutter. Det radioaktive legemiddelet kan for eksempel være FDG som er et sukkerstoff med fluor-18. Kreftceller tiltrekker seg sukker – dermed hoper stoffet seg opp der det er kreftceller, og dette vil synes på bildene og være hensiktsmessig for å skille kreftceller fra andre celler. Det radioaktive legemiddelet representerer ikke en høy stråledose.

PET brukes for å:

  • stille diagnosen kreft
  • skille godartede forandringer fra kreftsvulster
  • vurdere effekt av behandling – se om svulstvev har krympet, vokst eller er uendret
  • skille arrvev etter kreftoperasjoner fra vev som består av gjenvekst av kreftceller
  • vurdere utbredelse av kreftsykdom
  • utrede mistanke om spredning av kreft

Kilde: Kreftforeningen

 

Oslo syklotronlaboratorium:

Syklotronsenteret (kort for Norsk Medisinsk Syklotronsenter AS):

  • Senteret er et offentlig AS som er etablert for å produsere og utvikle kortlivede radioaktive farmasøytiske produkter, såkalt radiofarmaka, til bruk i PET-skanning
  • Syklotronsenteret utfører ikke PET-skanning selv, men leverer radiofarmaka til PET-klinikker i Norge
  • Senteret har 30 ansatte som er lokalisert på Rikshospitalet og i Oslo Cancer Cluster Innovasjonspark på Radiumhospitalet

Se mer på: www.syklotronsenteret.no